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MonarchE: 5-Jahres-Wirksamkeitsergebnisse aus der OS-Interimanalyse (ESMO 2023)
Nodalpositive Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom erleben in bis zu 30 % in den ersten fünf Jahren einen Rückfall. Einen Meilenstein zur Verbesserung dieser Situation stellt der Einsatz des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib im adjuvanten Setting dar. Die Daten der MonarchE-Studie wurden initial auf dem ESMO 2020 und SABCS 2020 vorgestellt: Die Zugabe des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib für die Dauer von zwei Jahren zusätzlich zur bestehenden endokrinen Therapie (TAM +/– GnRH-Analoga oder Aromatasehemmer) führte bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko zu einer signifikanten Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (IDFS). Dabei war hohes Risiko definiert als Erkrankung mit ≥4 positiven Lymphknoten oder mit 1–3 befallenen Lymphknoten und zusätzlichen Risikofaktoren (Tumorgrösse ≥5 cm, G3 oder Ki-67 ≥20%).

Auf dem diesjährigen ESMO präsentierte Frau Prof. Harbeck nun die Ergebnisse aus der 5-Jahres-Analyse. Zu diesem Zeitpunkt haben alle Studien­patientinnen die 2-jährige Abemaciclib-Therapie ­beendet und sind im Follow-Up.

Es zeigte sich weiterhin eine signifikante Verbesserung des IDFS zugunsten der Abemaciclib-Einnahme (nach fünf Jahren: 83.6 vs 75 % (HR 0.68, 95 % CI [0.599, 0.772]; P <.001), entsprechend einer absoluten Differenz von 7.6 %. Auch beim metastasenfreien Überleben (DRFS) führte Abemaciclib zu einer sig­nifikanten Verbesserung des Outcomes: nach fünf Jahren waren 86 % vs 79.2 % der Patienten ohne Fernmetastasierung (HR 0.675, 95 % CI [0.588, 0.774]; P <.001), entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 32,5 % (Abb. 1). Für die Overall-Survival-Analyse waren die Daten noch nicht matur, auch wenn numerisch bereits weniger Todesfälle im ­Abemaciclib-Arm auftraten.

Es wurden auch interessante Subgruppenanalysen vorgestellt. Obschon Ki-67 als ein prognostischer Faktor fungiert, besitzt er jedoch keine Aussagekraft bzgl. des Ansprechens der Abemaciclib-Therapie. Das Auftreten von Fernmetastasen war ähnlich tief in beiden Subgruppen, sowohl mit hohem (HR 0.634) als auch mit niedrigem (HR 0.664) Ki-67-Index. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Wirkung von Abemaciclib unabhängig von der Höhe der ER- und PR-Expression war und dass auch bei geringer ER-Expression (>10 %) der positive Effekt der Abemaciclibgabe vorhanden war.

Auch die Dosisreduktion wurde untersucht: 43.6 % der Patientinnen im Abemaciclib-Arm hatten eine Dosisreduktion. Diese hatte jedoch im Vergleich mit der Standarddosis keinen negativen Effekt auf die Wirksamkeit.

NATALEE: 3-Jahres IDFS-Daten, primäre Analyse (ASCO 2023)
In dieser Phase-III-Studie erhielten die Patientinnen Ribociclib 400 mg/d, in einem „3 Wochen on/1 Woche off“-Regime über drei Jahre, kombiniert mit einer endokrinen Therapie (AI+/-GnRH). Im Unterschied zum MonarchE-Trial wurde hier nicht nur das hohe, sondern auch das mittlere Risiko berücksichtigt: eingeschlossen waren N0-Patientinnen mit Tumoren >5 cm oder >2 cm und G3 oder G2 mit Ki-67>20 % oder hohem Rezidivrisiko gemäss Multigentests.

Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der 3-Jahres-IDFS-Rate mit 90.4 vs 87.1 % (HR 0.748 (95 % CI [0.618, 0.906]; P = .0014). Dieses Ergebnis zeigte sich in allen Subgruppen, inklusive der nodal-negativen Patientinnen. Auch die Fernmetastasierungs-Rate war im Ribociclib-Arm niedriger. Das Follow-Up der Studie ist jedoch noch kurz, bei dieser ersten Auswertung war ein grosser Teil der Patientinnen noch unter der Ribociclib-Therapie. Die nächsten Auswertungen des NATALEE Trials werden mit Spannung erwartet.

KEYNOTE-522-Study: 5-Jahres EFS/DFS-Daten sowie die Frage nach dem Pembrolizumab-Nutzen bei Non-pCR
Im Jahr 2020 wurden erstmals Daten der randomisierten Phase-III-Studie zur neoadjuvanten Therapie bei TNBC mit positiven Lymphknoten oder einer Tumorgrösse von mindestens 2 cm vorgestellt, die die Zugabe des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab zur taxan- und platinhaltigen Polychemotherapie untersuchte. Die Steigerung der pCR-Rate von 51.2 auf 64.8 % (P =.00055) sowie der deutliche Benefit im Event free survival (EFS, HR 0.63, P =.0031; 39-Monate-­Analyse) führten dazu, dass diese Therapie nun zum ­Therapiestandard gehört. Im Gegensatz zum metastasierten Setting ist die Wirkung von Pembrolizumab unabhängig vom PDL-1-Status. Am diesjährigen ESMO wurden die 5-Jahres-EFS-Daten gezeigt: 81.3 % der Patientinnen im Pembrolizumab-Arm waren rezidiv- und metastasenfrei vs. 72.3 % im Kontrollarm (HR von 0.63 (95 % CI 0.49–0.81). In der ­Subgruppenanalyse profitierten alle Untergruppen von der Immuntherapie.

Das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) ist beim TNBC ein wichtiger prognostischer Faktor, was in dieser Studie ebenfalls bestätigt wurde: Für Patientinnen, die eine pCR erreichten, lag das 5-Jahres EFS im Pembrolizumab-Arm bei 92 % und bei 88.2 % im Kontrollarm. Bei einer Non-pCR hingegen war das EFS deutlich schlechter mit 62.6 % im Pembrolizumab-Arm und 52.3 % im Kontrollarm. Das zeigt, dass gerade Patientinnen mit Non-pCR von der Immuntherapie, inklusive des postneoadjuvanten Settings, mit einer EFS-Differenz von 10.3 % (HR 0.72, 95 % CI 0.54–0.96) enorm profitieren (Abb. 2).

SOUND-Trial: Deeskalation in der Axilla-Surgery?
Auf der diesjährigen St. Gallen International Consensus Conference wurden die Daten des SOUND Trials vorgestellt, einer prospektiven multizentrischen randomisierten Non-Inferiority Phase-III-Studie. Diese beantwortet die Frage, wie sicher das Weglassen der axillären Chirurgie bei kleinen Tumoren ist (1). Eingeschlossen waren Mammakarzinome <2 cm mit unauffälliger axillärer Sonographie, entsprechend cN0, sowie geplanter operativer Sanierung mit nachfolgender Radiotherapie. Die Patientinnen erhielten entweder eine Sentinellymphonodektomie oder keine axilläre Intervention. Dabei handelte es sich bei über 90 % der Fälle um hormonrezeptor-positive Karzinome, G1-G2. Der Anteil von TNBC und HER2-positiven Tumoren lag unter 10 %. Im SLNE-Arm zeigten sich zu 82,5 % auch histologisch unauffällige LK. Bezüglich der adjuvanten Therapien bestanden keine Unterschiede zwischen beiden Armen, d. h. der Nodalstatus hatte in diesem Fall keine Relevanz für den Therapieentscheid.

Das 5-Jahres-fernrezidivfreie Überleben (DDFS) zeigte keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (97.7 vs 98 %, HR 0.84, 90 % CI [0.45, 1.54]; ­Noninferiority P = .2) und das 5-Jahres-OS betrug in beiden Armen 98 %. (Abb. 3).

Gemäss den Empfehlungen der SGBCC 2023 bleibt die SLNE weiterhin der Standard, allerdings darf bei Frauen >70 Jahren mit einem HR+-Karzinom und klinisch/sonographisch unauffälligen axillären Lymphknoten auf eine SLNE verzichtet werden.

Literatur
1 Gentilini O. et al., JAMA Oncol. 2023; 9(11):1557–64. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.3759